В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, Г.В.Чаплыгина, О.Б.Ковалев, О.В.Молочкова, Т.Г.Орлова
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, НИИ эпидемиологии и микробиологии им.ак.Н.Ф.Гамалеи РАМН, г.Москва

Гепатит С широко распространен в мире и во многих странах является серьезной медико-социальной проблемой. Согласно данным экспертов ВОЗ около 3% населения земли инфицировано вирусом гепатита С, при этом 170 млн человек болеют хроническим гепатитом С (ХГС) (1).

В Российской Федерации заболеваемость гепатитом С весьма высока, в последние годы наблюдается рост числа больных с ХГС (2). Федеральный центр гигиены и эпидемиологии (ФГУЗ) сообщает о заболеваемости гепатитом С в РФ детей и взрослых. Значительны показатели частоты хронических вирусных гепатитов (регистрируются в совокупности хронический вирусный гепатит В и хронический вирусный гепатит С). У детей хронические вирусные гепатиты выявлялись : в 1999 г – 2,65, в 2000 г – 7,35, в 2001 г – 6,92, в 2004 г – 5,5 и в 2005 г – 4,61 случая на 100 тыс детей. При этом следует учесть, что 2/3 от числа регистрируемых хронических гепатитов приходится на ХГС (3).

По данным НИИ детских инфекций МЗ РФ, в сумме всех хронических гепатитов у детей на ХГС приходится 50%, на микст гепатиты с участием НС-вирусной инфекции – 35,7% (4).
По данным кафедры детских инфекций РГМУ, в структуре хронических гепатитов на ХГС как моноинфекцию приходится 40,7%.Имеются также хронические микст-гепатиты: В+С (4,7 %), С+G (0,5 %), В+С+D (0,5 %) (5).

В лечении ХГС согласно международным консенсусам основным противовирусным препаратом считается рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-альфа). При этом монотерапия интерфероном альфа при ХГС применялась в течение многих лет и в настоящее время таковая тоже используется, особенно в детской практике. Если, например, у взрослых больных с ХГС интерферон альфа комбинируется часто с рибавирином, то у детей подобное сочетание препаратов применять нельзя из-за серьезных побочных действий рибавирина.
Монотерапия ИФН альфа приводит к длительной полной ремиссии у взрослых больных ХГС с частотой от 8 до 18 % (6,7).

У детей с ХГС при использовании парентерального интерферона альфа зарубежными педиатрами сообщается о достижении стабильной вирусологической ремиссии с частотой от 17 до 56% (8).

Отечественные педиатры (9,10) констатировали наступление длительной вирусологической ремиссии в 17,4 % и 31,6 % случая у детей с ХГС после 6-месячного курса парентерального ИФН альфа.

При использовании неинвазивного ИНФ альфа – виферона у детей с ХГС после 6 месячного лечения удается получить полную стабильную ремиссию в 21% случаев (11).
По нашим данным, у детей с ХГС, леченных вифероном в течение 6 месяцев, полная стабильная ремиссия наблюдается в 21 %, а полная длительная ремиссия устанавливается в 25 % случаев.

Педиатры отмечают наличие серьезных побочных явлений при использовании парентеральных форм ИФН альфа (9,10).
В то же время при применении неинвазивной формы ИФН альфа – виферона никаких побочных реакций не развивается.
Важной является оценка длительности достигнутого положительного эффекта после интерферонотерапии при ХГС. В этом направлении имеются лишь единичные (9,12,13) публикации, в которых анализируются данные отдельных наблюдений за больными ХГС, получавшими интерферон альфа. Особенно можно отметить практически отсутствие подобных работ в педиатрии.

Целью работы была оценка отдаленных результатов интерферонотерапии при хроническом гепатите С у детей.

Материалы и методы.

Под наблюдением находилось 86 детей в возрасте от 2 до 15 лет, больных хроническим гепатитом С. Этиологическая верификация хронического гепатита С осуществлялась путем обнаружения методом ИФА анти-НСV и РНК НСV – в полимеразной цепной реакции (ПЦР) в сыворотке крови при исключении маркеров гепатитов А, В и Д. Использовались тест-системы «АВВОТТ», «РОШ-Москва», «диагностические системы», «Ампликор».

Лечение интерфероном альфа (ИФН-а) было проведено у 40 больных с ХГС. Был применен отечественных препарат ИФН-а 2b-виферон (в виде ректальных свечей). Суточные дозы виферона рассчитывались следующим образом: 3 млн МЕ/м2 площади тела ребенка. Схемы лечения: первые две недели виферон вводился ежеднево 2 раза в сутки, а в последующие 5,5 месяцев препарат назначали 3 раза в неделю. Таким образом, курс виферонтерапии длился 6 месяцев. Леченные вифероном дети составили основную группу. Остальные 46 детей с ХГС не получали никаких противовирусных или иммуномодулирующих препаратов и считались контрольной группой. Сроки наблюдения составили 4-6 лет. Сравнительное наблюдение регистрировалось с момента констатации длительной (в течение 2 лет) ремиссии у леченых вифероном детей.

Результаты и обсуждение

Среди 86 больных с ХГС было 53 мальчика и 33 девочки. Наиболее вероятные пути инфицирования вирусом гепатита С у 49 больных были следующие: трансфузии крови и плазмы в 13 случаях (26,5%), оперативные вмешательства – в 15 (30,6%), внутривенное введение лекарственных веществ – в 11 (22,4%), перинатальное заражение – в 9 (18,4%) и в результате семейного контакта – в 1 случае (2,1 %). У остальных 37 больных не удалось установить путь заражения вирусом гепатита С. По полученным эпидемическим данным, в большинстве случаев дети заражались вирусом гепатита С при переливании крови и плазмы, оперативных вмешательствах и внутривенном введении лекарственных препаратов.

К началу сравнительного наблюдения из 40 больных с ХГС, леченных вифероном, у 21 установилась полная длительная ремиссия, у 13 – длительная биохимическая, и у 6 – длительная вирусологическая ремиссия.

Общее состояние леченных детей расценивалось как удовлетворительное. У детей с полной длительной ремиссией жалоб не было. Дети посещали детские учреждения и школы. При осмотре ни у кого не выявлено желтухи, в единичных случаях отмечались по 1-2 сосудистых «жучка» на лице и верхних конечностях. Живот был безболезненным. Печень плотноватой или плотноэластической консистенции, пальпировалась либо у реберного края, либо на 1-2 см ниже реберной дуги. Селезенка находилась в границах нормы.
Как следует из данных табл 1, уровень гепатоцеллюлярных ферментов у больных ХГС с полной длительной ремиссией после виферонотерапии сохранялся в нормальных пределах в течение последующих 4 лет ( в итоге 6 лет). Так, исходные величины (начало наблюдения) АлАТ и АсАТ равнялись 32,6 + 2,1 ЕД/л и 20,5 + 1,7 ЕД/л, а через 4 года таковые составили 42,3 + 7,0 ЕД/л и 42,0 + 8,5 ЕД/л соответственно.

Таблица1
Показатели АлАТ и АсАТ в динамике наблюдения у больных ХГС с полной длительной ремиссией после виферонотерапии.

При этом у всех больных к началу наблюдения в сыворотке крови не обнаруживалось РНК НСV; через год из 16 обследованных также не выявлялась РНК НСV, через 2 года из 7 обследованных снова не выявлялось ни у кого, через 3 года из 7 обследованных у одного ребенка впервые (через 5 лет) была обнаружена РНК НСV, через 4 года (в итоге 6 лет) из 12 обследованных у 9 детей по прежнему не обнаруживался вирус в сыворотке крови, а у 3 – таковой был выявлен. Следовательно, через 4 года после документированной длительной полной ремиссии таковая сохранялась у 9 из 21 больного , что составило 42.8% .

Значительной стабильностью также характеризовалась группа больных ХГС с исходно длительной биохимической ремиссией после виферонотерапии.

Так, клинически состояние всех 13 детей было удовлетворительным, в отдельных случаях можно было выявить несколько повышенную утомляемость.
Печень пальпировалась ниже реберного края на 1.0-3.0 см, плотно-эластической или плотноватой консистенции, безболезненной. Селезенка у всех находилась в границах нормы.
Биохимические показатели сохранялись нормальными в последующие 4 года наблюдения (в итоге 6 лет). Как следует из данных табл. 2, в начале наблюдения величины АлАТ и АсАТ равнялись 34.0+1.73 ЕД/л и 34.3+2.85 ЕД/л, а через 4 года составили 30.5+2.8 ЕД/л и 29.0+3.6 ЕД/л соответственно.

Таблица 2
Показатели АлАТ и АсАТ в динамике наблюдения у больных с ХГС с длительной биохимической ремиссией после виферонотерапии

Что касается вирусологического статуса, то он характеризовался вариабельностью. Так, исходно у всех 13 больных обнаруживалось РНК НСV, однако через год из 10 обследованных у 3 РНК НСV не выявлялась, у 7 – таковая продолжала идентифицироваться. Через два года из 6 обследованных детей у одного ребенка устойчиво не выявлялась РНК НСV, у остальных пяти она определялась. Через 3 и 4 года из тех же 6 обследованных, у 3 больных вирус гепатита С перестал обнаруживаться, а у 3 сохранялась НС- виремия. Следовательно, в течение следующих четырех лет достоверно у трех (23,1%) из 13 больных с биохимической длительной ремиссией после лечения вифероном сформировалась полная длительная ремиссия.
Больные (6 детей) с исходно вирусологической длительной ремиссией после виферонотерапии в последующие два года (в итоге 4 года) наблюдения находились в удовлетворительном состоянии. Жалоб не предъявляли. У всех была увеличена печень, и она пальпировалась на 0,5-2,0 см из подреберья плотноватой консистенции; болезненности не отмечалось.
Показатели аминотрансфераз были повышенными. Так, активность АлАТ в начале наблюдения составила 72,6+13,5 ЕД/л и 70,0+7,5 ЕД/л через два года, активность АсАТ исходно была 51,9+9,0 ЕД/л, а через два года таковая равнялась 51,5+2,8 ЕД/л. Через два года из шести больных с вирусологической ремиссией у двух стала выявляться РНК НСV в сыворотке крови.
Контрольная группа (46 больных) была по статусу неоднородной. Лишь в 9 случаях можно было констатировать благополучную ситуацию, а именно: у двух детей исходно имелась полная ремиссия и у 7 – биохимическая ремиссия. У остальных 37 больных регистрировался хронический гепатит С различной степени активности: у 21 больного – минимальной, у 5 – низкой, у 3 – умеренной и у 8 – высокой степени активности.
За исключением 2 детей с полной ремиссией, у большинства контрольной группы отмечались признаки астенического синдрома.
Например, у школьников имелись жалобы на повышенную утомляемость, раздражительность. Практически у всех обнаруживались 1-2 телеангиэктазии (лицо, руки). Печень у всех была увеличена и пальпировалась на 1-4 см ниже реберной дуги. В 25 % случаев пальпировалась селезенка – на 0,5-1,5 см из подреберья.
Дальнейшие наблюдения свидетельствовали об отсутствии положительных сдвигов у больных контрольной группы. Так, у 2 больных с исходно полной ремиссии таковая удерживалась лишь два года, а далее у обоих больных стала выявляться РНК НСV на фоне близких к норме показателей АлАТ и АсАТ.
Стабильности не было у больных контрольной группы с исходной биохимической ремиссии. Как видно из данных таблицы 3, через 1 и 2 года наблюдалось повышение уровня АлАТ и АсАТ, а через три года активность АлАТ возросла в 2,5 раза, снизившись через год практически до нормы.
Что касается репликации возбудителя, то она регистрировалась постоянно, о чем свидетельствовало обнаружение РНК НСV в сыворотке крови у всех наблюдавшихся в течение 5 лет.

Таблица 3
Показатели АлАТ и АсАТ у больных ХГС контрольной группы с исходной биохимической ремиссией в динамике наблюдения

Весьма многочисленной была группа (21 ребенок) из контроля с минимальной активностью процесса. В течение 4 лет последующего наблюдения уровень гепатоцеллюлярных ферментов у этих больных колебался примерно в одних и тех же пределах.

Таблица 4
Показатели АлАТ и АсАТ у больных ХГС с минимальной активностью группы контроля в динамике наблюдения

Как видно из данных табл. 4, исходная активность АлАТ и АсАТ равнялась 62.0+9.2 ЕД/л и 57.0+5.6 ЕД/л, а через 4 года показатели АлАТ и АсАТ составили 54.2+12.5 ЕД/Л и 70.0+25 ЕД/Л соответственно.
На рис 1 видно, что в уровнях аминотрансфераз у детей с длительной полной ремиссией после виферонотерапии и у больных с ХГС минимальной активности контрольной группы сохраняется устойчивая разница в течение многих лет.
Репликация НС-вируса констатировалась у всех обследованных больных группы контроля ХГС с минимальной активностью в течение 5 лет наблюдения. При этом в сыворотке крови выявлялась РНК НСV в весьма монотонных титрах – от 1:10 до 1:1000.
У больных с ХГС низкой активности группы контроля величины АлАТ и АсАТ в течение 3 лет наблюдения существенно не менялись. Так, исходные уровни АлАТ и АсАТ равнялись 106.0 +7.9 ЕД/л и 75.8+5.7 ЕД/л, а через 3 года они составили 104.0+10.0 ЕД/л и 50.3+8.0 ЕД/л соответственно. У всех этих больных в сыворотке крови не прекращала выявляться РНК НСV. Идентичной оказалась ситуация у больных с ХГС контрольной группы с умеренной активностью процесса.
Между тем у больных ХГС контрольной группы с высокой активностью в последующие 2 года отмечалось существенное снижение уровня АлАТ и АсАТ. Так, в начале наблюдения показатели АлАТ и АсАТ были равны 341.5+53.0 ЕД/л и 239.0+34.6 ЕД/л, а через 2 года они составили 119.0+32.8 ЕД/л и 70.5+20.4 ЕД/л соответственно с такой же тенденцией на 3 и 4 годах наблюдения, однако нормы не достигали. Как в начале, так и через 3 года у всех обследованных больных этой подгруппы контроля, за исключением одного, наблюдалась НС-виремия .
Таким образом, полученные результаты многолетнего (5-6 лет) сравнительного наблюдения детей с ХГС, леченых вифероном и не получавших никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, свидетельствуют о существенных различиях в динамике процесса в этих группах больных.
Для больных, получивших виферонотерапию, было характерно сохранение положительных сдвигов в течение длительного времени. Так, среди детей с исходной полной ремиссией после лечения вифероном в 42.8% случая полная ремиссия была констатирована и через 6 лет. У детей с достигнутой биохимической ремиссией после виферонотерапии в 23.1 % случая в течение последующих 3-4 лет формировалась полная длительная ремиссия.
В то же время у больных ХГС контрольной группы при колебаниях показателей аминотрансфераз, в том числе с положительной тенденцией, на протяжении 5 лет наблюдения сохранялась активность процесса и продолжалась репликация НС- вируса.
Необходимо подчеркнуть, что в литературе крайне мало публикаций, касающихся длительных (многолетних) контролируемых наблюдений за больными ХГС, получавшими интерферонотерапию.
Так, у взрослых больных ХГС при достижении стабильной ремиссии после интерферонотерапии в 30% случаев в течение последующих 5 лет сохранялась полная ремиссия ( 12).
Наблюдения других отечественных клиницистов (13) показали , что у взрослых больных ХГС с достигнутой полной ремиссией после лечения ИФН-альфа таковая в течение 3 лет (срок наблюдения) сохранялась лишь у 31.3% пациентов.
Среди детей с ХГС с достигнутой ремиссией и прекращением НС-виремии после лечения парентеральной формой ИФН-альфа через 5 лет РНК НСV не выявлялась лишь у 16.6% (9).
Следовательно, наши данные и данные других клиницистов свидетельствуют о том, что проведенная интерферонотерапия при ХГС приводит не только к кратковременному положительному результату, но и способствует многолетнему сохранению полной ремиссии , хотя имеется большой разброс в показателях отдаленной многолетней ремиссии.
Применение неинвазивного препарата ИФН- альфа в виде виферона сопровождалось у наших больных с ХГС сохранением длительной ( 5 и более лет) полной ремиссией в 42.8% случая. В то же время наши данные и наблюдения других клиницистов свидетельствует о том, что у пациентов с ХГС, не получающих противовирусную терапию, практически не регистрируется спонтанная полная ремиссия.
Необходимо подчеркнуть, что никаких побочных явлений, характерных для парентеральных форм интерферона альфа, при длительном применении виферона у больных с ХГС не имелось.
Также важным является то, что из обследованных 20 детей с ХГС во время и после завершения виферонотерапии нейтрализующих антител к интерферону не было обнаружено. Хотя известно, что при лечении хронических вирусных гепатитов В и С парентеральными препаратами ИФН-альфа не редко регистрируется появление нейтрализующих антител к интерферону, с чем связывают возможность неэффективности интерферонотерапии при хронических вирусных гепатитах. (14,15)
На основании полученных данных можно полагать о необходимости противовирусной терапии интерфероном альфа в в виде его неинвазивной формы – виферона у детей с ХГС. По-видимому продолжительность курса интерферонотерапии должна быть все же не меньше 12 месяцев; 6-ти месячный срок терапии при данном заболевании представляется недостаточным для получения устойчивой ремиссии патологического процесса.

Список литературы

1. D.Lavanch. The importance of surveillance for the management of viral hepatitis. G.clinikal virology – 2006.-V36.-suppl.-s 12.
2. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.В., и др. Естественные пути передачи вируса гепатита С – современный взгляд на проблему//Детские инфекции.-2006.-Т 5-N1.-с 16-18.
3. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). И.В.Шахгильдян, М.И.Михайлов, Г.Г.Онищенко М.,2003.-с.171-236.
4. Горячева Л.Г. Клиническая картина и исходы вирусного гепатита С у детей / Л.Г.Горячева, Н.В.Ступникова, В.А.Тихонова, Л.М.Тяпа//Актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей.С.-Пб.,1996.-с.89-92.
5. Учайкин В.Ф.Вирусные гепатиты от А до ТТV у детей/ В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко.-М.: Новая волна 2003.-432с.
6. Randomised trial of interferon a 2 b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a 2 b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus/Т.Poynard et all//Lancet.-1998.-V.352.-p.1426-1432.
7. Плюснин С.В. Эффективность лечения хронического гепатита С отечественным реафероном в течение 6 месяцев/С.В.Плюснин, В.И.Васенко,А.И.Хазанов//Рос.ж.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2001.-№5 (Приложение №15)- с 86.
8. Jacobson K.R. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C/K.R.Jacobson, K.Murray, A.Zeelos et al//J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.-2002.-V 34.-p.52-58
9. Котович М.М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей. Автореф дисс…д.м.н.-М.,2003.- 35с.
10. Орлова И.И. Оценка результатов интерферонотерапии у детей с хроническим гепатитом С. / И.И.Орлова, Т.В.Строкова, Б.С.Каганов.//Вопросы современной педиатрии.- 2004.-Т 4.-приложение 3.-с 73.
11. Горячева Л.Г., Мумолова А.Л. Особенности диагностики и лечения вирусных гепатитов В и С у детей, инфицированных на первом году жизни.//Вестник С.Пб ГМФ им И.И.Мечникова.-2005.-№2.-с.57-62.
12. Каришева А.В. Отдаленные (пятилетние) результаты лечения интерфероном альфа 2а больных хроническим гепатитом С. Автореф. дисс…к.м.н.,2001-М.-22 с.
13. Никитин И.Г. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого НСV- гепатита /И.Г.Никитин, С.Л.Кузнецов, Г.И.Сторожаков,Н.В.Петренко. //Рос.ж.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.1999.-1Х т.-№1-с.50-53.
14. Porres J.C. Interferon antibodies in patients with chronic HBV infection treated with recombinant interferon/J.С.Porres, V.Carreno, R.M.Moreno//J.Hepatol.-1989.-V.8/-p. 351-357/
15. Antonelli G/Neutralising antibodies to interferon –α: relative frequency in patients treated with different interferon preparations/G.Antonelli, M.Carrent, V.Turrijiani//J.Infect.Dis.-1991.-V 163.- p882-885.

Журнал «Детские инфекции» № 1/2008