Кистенева Л.Б.1, Малиновская В.В.2, Паршина О.В.2, Гусева Т.С.2, Сускова В.С.3, Емец В.И.3, Чешик С.Г.1, Малышев Н.А.4
1 – ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН2 – НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея РАМН;
3 -ФГУ ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. Академика В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ³
4 – КИБ 1 г.Москва

HCV-инфекция является чрезвычайно актуальной проблемой для всего населения планеты. Вертикальная передача вируса гепатита С в проблеме этой инфекции занимает особое место, так как перинатальное инфицирование HCV ведет не только к заболеванию новорожденных и детей раннего возраста, но и к поддержанию циркуляции и сохранению вируса в популяции.

В начале 90-х гг. ХХ века возможность вертикального заражения HCV считали спорной [1]. Однако позднее рядом авторов было установлено, что в 4-10% случаев возможна передача вируса ребенку, если у матерей имеются антитела к HCV, а при наличии РНК HCV этот показатель возрастает до 33% [2,3,4,5,6]. Особого внимания заслуживают факторы риска, способствующие вертикальной передаче вируса (социальные, клинико-биохимические, акушерские, вирусные и прочие). По данным О.Н. Ершовой при коинфекции ВИЧ и HCV частота перинатальной трансмиссии вируса гепатита С возрастает до 18% [7].

По данным ряда исследователей большинство случаев рождения детей женщинами, инфицированными HCV, сопровождается пассивным переносом материнских антител трансплацентарно, и при достоверной инфекции у новорожденного может обусловливать помимо наличия у него антител, позитивные результаты тестов на РНК HCV [6,8].
В повседневной клинической практике педиатры поставлены перед необходимостью ранней диагностики перинатального инфицирования вирусом гепатита С [9]. Клинические проявления внутриутробной HCV-инфекции имеют в основном неспецифический характер и зависят от срока гестации, количества и вирулентности возбудителя, пути инфицирования.

Часто инфекция новорожденных протекает в хронической форме, однако особенности ее динамики изучены недостаточно ввиду малого количества долговременных исследований.

Матери, инфицированные вирусом гепатита С, передают ребенку чаще всего антитела, иногда в сочетании с вирусом. Однако вопрос о протективной роли пассивно переданных антител по-прежнему остается нерешенным. Гуморальный ответ при HCV-инфекции выражен слабо и не приводит к формированию протективного иммунитета.

Лечение детей с перинатальной HCV-инфекцией – сложный и недостаточно изученный вопрос. Практически только в последние годы появились отдельные работы, посвященные этому вопросу. В работах отечественных инфекционистов для лечения детей использовался виферон. По данным Л.Г. Горячевой (2005) виферон давал положительный эффект только при назначении в ранние сроки инфекции (дети до 3-х лет жизни), а у детей старше 3-х лет лечение оказалось неэффективным. Применение циклоферона (индуктора интерферона) в сочетании с вифероном привело к полной ремиссии у 25% больных [10].

По данным И.А. Московской (2007), из 24 детей с признаками перинатального инфицирования HCV, не получавших виферон в возрасте до 1 года, хронический гепатит С сформировался у 12 (50%). Из 87 детей, получавших виферон, ХГС развился у 7 (8%). У детей, поступивших под наблюдение в возрасте старше 1 года и получивших виферон по поводу сформировавшегося гепатита С (6 пациентов), стойкий вирусологический эффект был получен в одном случае. В силу низкой эффективности виферона у детей с уже сформировавшемся ХГС, назначение препарата, по мнению автора целесообразно только при обнаружении признаков транзиторной виремии [9].

Таким образом, в настоящий момент разработка вопросов интерферонотерапии перинатальной HCV-инфекции находится на начальном этапе, и требуются дальнейшие усилия по установлению эффективности и разработке тактики лечения этой группы пациентов.

В течение 5 лет нами проводилось клинико-лабораторное наблюдение за 238 детьми, рожденными матерями с хронической HCV-инфекцией.
Схема скрининга детей из группы риска вертикальной передачи HCV учитывала уровень виремии матери. У детей, рожденных женщинами, у которых в сыворотке присутствует HCV РНК, в 3 месяца проверяли уровень АлАТ и наличие РНК HCV. Обнаружение РНК HCV у ребенка позволяло считать ребенка инфицированным, если виремия подтверждалась в течение года при повторном анализе. В случае отсутствия РНК HCV и повышенном уровне АлАТ были рекомендованы повторные анализы на РНК HCV в 6 и 12 месяцев и на присутствие антител в 18 месяцев.

Сохранение анти-HCV-антител в сыворотке при нормальном уровне АлАТ у детей старше 18 месяцев, у которых никогда не обнаруживалась виремия, скорее всего свидетельствовало о том, что ребенок перенес инфекцию HCV Дети, рожденные HCV-инфицированными, но РНК HCV-негативными женщинами, также обследовались в возрасте 3, 6, 12 и 18 месяцев. При нормальных показателях АЛТ и отсутствии анти-HCV в возрасте 18 месяцев наблюдение прекращалось.

В перечень стандартных лабораторных методов обследования входили клинический и биохимический анализы крови (определение уровня общего белка, билирубина, глюкозы, активности гепатоцеллюлярных ферментов (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, маркера гепатита С (анти-HCV). Исследования проводили в клинической и биохимической лабораториях КИБ N 1 г. Москвы. Диагностика HСV-инфекции была основана на определении специфических антител к HCV в сыворотке крови методом ИФА и выявлении РНК HСV в сыворотке крови. Персистенция анти-HCV антител констатирована у всех новорожденных.

Для выявления наиболее значимых факторов риска перинатального HCV- инфицирования на 3 – 5 сутки были детально проанализированы особенности иммунограммы и показатели функционирования системы ИФН детей от матерей с HCV-инфекцией.

У новорожденных от HCV-инфицированных матерей выявлены следующие изменения иммунограммы: относительное и абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови повышено по сравнению со здоровыми новорожденными; среднее значение абсолютного количества Т-хелперов (CD4+) было достоверно выше у детей инфицированных пациенток; отмечена тенденция к увеличению абсолютного количества нормальных киллеров (лимфоцитов с маркером CD16); достоверное повышение относительного и абсолютного числа CD25+-клеток, независимо от формы заболевания у матерей; достоверное увеличение концентрации IgG, тенденция к снижению уровня ЦИК.

При анализе интерферонового статуса у новорожденных от HCV-инфицированных матерей выявлено, что содержание α-ИФН в сыворотке крови детей от инфицированных матерей и уровень спонтанной продукции интерферона были достоверно выше показателей детей, родившихся у практически здоровых родильниц. Индуцированная продукция α-ИФН у новорожденных от матерей с HCV-инфекцией соответствовала условной норме (таблица 1).

Таблица 1.
Показатели продукции альфа-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией

Примечание: * обозначено достоверное отличие значения показателя в основной группе и группе сравнения (рУровень спонтанной и индуцированной продукции гамма-ИФН достоверно превышал показатели, полученные при обследованиии детей от практически здоровых родильниц (таблица 2).

Таблица 2.
Показатели продукции гамма-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией

Примечание: * обозначено достоверное отличие значения показателя в основной группе и группе сравнения (рВ большинстве случаев заболевание у перинатально инфицированных детей младшего возраста протекает как первично-хронический процесс, что связано с незрелостью как врожденного, так и адаптивного противовирусного иммунного ответа.

Клинические проявления ВГС чаще всего минимальны, характеризуются умеренной гепатомегалией с минимальной (или отсутствовавшей) биохимической активностью, в редких случаях может быть субфебрилитет, длительное, немотивированное недомогание, не резко выраженные диспептические и абдоминальные жалобы.

С увеличением возраста больных возрастает частота астеновегетативного, диспептического, геморрагического синдромов, спленомегалии, гипоальбуминемии, гипергаммаглобулинемии, а также внепеченочных проявлений, знаменуя переход в цирротическую фазу.

В течение 18 месяцев наблюдения за 238 детьми, родившихся у HCV-позитивных матерей, у 9 младенцев документировано перинатальное инфицирование вирусом гепатита С, что составило 3,8%. При этом хронический гепатит С в возрасте 18 месяцев констатирован у 7 детей из 9 инфицированных HCV. У 2 детей перинатальная HCV -инфекция протекала как острый гепатит с четырех-десятикратным повышением АсАТ и АлАТ, с гипербилирубинемией, обнаружением анти- HCV антител и РНК HCV, с затяжным течением и исходом в выздоровление. В 2-х случаях произошло спонтанное исчезновение РНК HCV.

У детей в возрасте 18 месяцев для констатации инфицирования HCV уже достаточно выявления анти-HCV-антител класса IgG в сыворотке крови, так как к этому времени происходит освобождение от транзиторных материнских антител. В то же время для определения формы HCV-инфекции у матери и ребенка небходимо выявление РНК вируса, а для верификации перинатальной передачи HCV – определение его генотипа.

Контроль наличия РНК HCV и серологических маркеров HCV-инфекции у наблюдавшихся детей является оптимальным способом прогнозирования реализации перинатального инфицирования.

Инфицирование новорожденных вирусом гепатита С чаще всего является результатом вертикальной передачи вируса от матери, как правило, от матери с виремией, причем частота передачи, вероятно, коррелирует с вирусной нагрузкой, хотя при рассмотрении каждого конкретного случая уровень виремии не может считаться предиктором инфицирования ребенка.

Присутствие РНК HCV в сыворотке новорожденных сразу после рождения имеет высокую прогностическую и диагностическую ценность для ранней идентификации ХГС у детей.
Дети, родившиеся у HCV-инфицированных матерей, даже при отсутствии у них явных клинических нарушений, нуждаются в длительных последующих наблюдениях.

На ранних стадиях перинатально приобретенная HCV инфекция характеризуется разной степени выраженности отклонениями от нормы уровня АЛТ, свидетельствующими об активном взаимодействии между множеством факторов защиты организма хозяина и факторами патогенности вируса. Частота хронизации инфекции является высокой, однако связанное с инфекцией заболевание печени, как правило, не является тяжелым. По данным ряда исследователей высокий уровень АЛТ в начале заболевания представляется связанным с более высокой вероятностью выхода в биохимическую ремиссию и исчезновения виремии в период наблюдения.

Ни у кого из наблюдавшихся нами детей ятрогенный путь заражения заподозрен не был.
Поскольку применение препаратов интерферона эффективно как при лечении заболеваний, вызванных персистирующей инфекцией, так и для профилактики инфицирования ребенка, мы назначали детям, родившимся от HCV-инфицированных матерей, курс препарата «Виферон» ®150000МЕ. Виферон был нами выбран в качестве основного иммунотропного медикаментозного средства ввиду его эффективного противовирусного действия, подтвержденного многочисленными литературными данными, хорошей переносимости и безопасности использования у детей первого года жизни, доказанных клиническим опытом, неинвазивности введения, возможности точной дозировки препарата.

При решении вопроса об оптимальной динамике контрольного обследования учитывали ряд особенностей иммунного статуса новорожденных и детей первых лет жизни: незрелость иммунитета и выраженную физиологическую динамику иммунологических показателей у детей первых лет жизни; высокое содержание специфических анти-HCV-антител в сыворотке крови новорожденных, переданных трансплацентарно от анти-HCV-позитивных матерей; иммунотропность препаратов интерферона и в частности виферона; относительную инертность изменения основных иммунологических показателей in vivo.

Одним из наиболее весомых доказательств протективного эффекта виферона является анализ динамики выявления антител к HCV. Нами были проанализированы результаты обследования 41 ребенка, получавшего виферон (основная группа) и 60 детей, не прошедших курс виферонотерапии (группа сравнения) (таблица 3). Критерием отбора детей в этот фрагмент исследования было обязательное исследование анти-HCV-антител в сыворотке крови во всех «рабочих точках» периода наблюдения, то есть, в первые дни жизни, 3, 6, 12 и 18 месяцев.

Таблица 3.
Динамика элиминации анти-HCV-антител у детей, получавших виферон (основная группа) и не получавших ( группа сравнения) (%)

Данные, представленные в таблице 3 показывают, что в период новорожденности (3-5 сутки жизни) у всех 100% детей обеих групп были выявлены анти-HCV-антитела. Однако уже в возрасте 3 месяцев наблюдается различие в частоте положительных проб в основной группе и группе сравнения, величина которого сохраняется в течение 1 года жизни. В возрасте 1,5 лет величина различия показателя возрастает в 2 раза, при этом у детей основной группы происходит полная элиминация материнских антител. У 6% детей группы сравнения выявляются специфические антитела к антигенам гепатита С, что предполагает перинатальное инфицирование и соответствует литературным данным о частоте передачи инфекции от матери к плоду . Ни один из 9 детей с подтвержденным нахождением вирусной РНК фактом перинатального инфицирования вирусом гепатита С не получал виферон.

Результаты нашего наблюдения за 238 детьми, рожденными женщинами с HCV-инфекцией подтвердили протективный эффект проведенного курса виферона в течение первых 12 недель жизни.

В повседневной клинической практике установление факта передачи HCV новорожденному – чрезвычайно важная и ответственная задача. Подтверждение или исключение инфицирования ребенка определяет тактику его наблюдения, индивидуальный календарь прививок, прогноз. В плане оценки эпидемиологической ситуации частота вертикальной трансмиссии HCV от матерей играет решающую роль в прогнозировании инфекции в следующих генерациях.

Учитывая результаты собственных исследований и литературных данных, считаем правомерным применение альфа интерферона, в частности виферона у детей, рожденных от матерей, инфицированных гепатитом С сразу после рождения, несмотря на отсутствие клинических проявлений инфекции.

Литература:
1. Kuroki T, Nishiguchi S, Fukuda K., Transmission of hepatitis C virus from mothers with hronic hepatitis C without human immunodeficiency virus., J Infect Dis 1992 Nov, 166/5/:1192-3.
2. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Кузин С.Н. и др. Современная эидемиологическая характеристика гепатита С в Российской федерации и пути совершенствования профилактики этой инфекции.- Тез. 7 Росс. научно-практ. конф. «Вирусные гепатиты – эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика».- Москва.- 2007, С.168-171.
3. Benaglia G, Dodi I, Tanzi ML et al. Vertical transmission of the hepatitis C virus Acta Biomed Ateneo Parmense. 2000;71 Suppl 1:559-62.
4. Raptopoulou-Gigi M, Orphanon E, Lalla TH et al., Prevalence of hepatitis C virus infection in a cohort of pregnant women in northern Greece and transmission of HCV from mother to child., Eur J Epidemiol. 2001;17(3):263-6.
5. Roberts EA, Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis C virus infection. Hepatology. 2002 Nov;36(5 Suppl 1):S106-13.
6. Steininger C, Kundi M, Jatzko G. et al.
Increased risk of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood. J Infect Dis. 2003 Feb 1;187(3):345-51. Epub 2003 Jan 8.
7. Ершова О.Н Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции Автореф. дис.д.м.н., Москва 2006, 47с.
8. Resti M., Azzari C., Mannelli F. et al. Mother to child transmission of hepatitis C virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative for HIV-1. BMJ 1998, 317:437-441.
9. Московская И.А. Болезни печени у детей.- Тула- 2007.- 532с.
10. Горячева Л.Г. HB- и HC- вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте. Автореф. докт.мед.наук.- 2005.-46с.