Т.А. Чеботарева.
Российская медицинская академия последипломного образования

В статье изложены результаты применения генно-инженерного препарата Виферон (рекомбинантный 2b-интерферон в сочетании с антиоксидантами в ректальных свечах, производитель ООО «Ферон») у здоровых детей, проживающих в мегаполисе, при вакцинации против гриппа. На основании клинико-катамнестического наблюдения за 60 пациентами в возрасте от 3 до 6 лет, исследования у них в динамике интерферонового статуса, ряда показателей иммунитета с особым вниманием к противогриппозным параметрам установлено положительное влияние препарата на результаты вакцинации у детей, имеющих отклонения в иммунной системе. Представлены рекомендации по использованию Виферона в качестве дополнительного компонента к вакцине против гриппа.

Острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ), а в их числе и грипп, являются одной из актуальных проблем педиатрии, так как составляют более 70% регистрируемой инфекционной патологии. Более того, ежегодные сезонные подъемы заболеваемости, а, нередко, и эпидемии гриппа приводят к значительному ущербу здоровья детей и экономики России [1]. Известными способами профилактики этих заболеваний является применение как специфических, так и неспецифических средств. Вакцинация против гриппа является эффективным с эпидемиологической и клинической точки зрения мероприятием. Но, тем не менее, в ряде случаев заболевание у вакцинированных регистрируется, и, нередко, в довольно тяжелой форме. Анализ сведений об исходном состоянии детей перед вакцинацией позволяет предполагать у них наличие тех или иных отклонений в иммунном статусе. Наиболее часто они выявляются у детей, проживающих в районах экологического неблагополучия, и обусловлены, вероятнее всего, техногенными загрязнениями, приводящими к изменению окружающей среды [2]. Недостаточная эффективность противогриппозной вакцинации у отдельных пациентов, ограниченное применение в детской практике неспецифических средств и отсутствие специфической профилактики других ОРВИ определяют целесообразность совершенствования ее методов путем поиска дополнительных средств.

В связи с этим нами была предпринята попытка усовершенствования методики профилактики гриппа и других ОРВИ путем включения в качестве дополнительного компонента к широко применяемой противогриппозной вакцине «Ваксигрип» препарата Виферон [3]. Опыт применения Виферона свидетельствует о его выраженном иммуномодулирующем и профилактическом в отношении как гриппа, так и более широкого диапазона респираторных инфекций эффектах, что в сочетании с удобной формой (свечи) делает целесообразным его применение [4-5].

Пациенты и методы

В период предэпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ в октябре 2001 года на базе лечебно-профилактического отделения Нахабинской городской больницы 60 здоровых детей в возрасте от 3 до 6 лет привиты инактивированной противогриппозной вакциной расщепленного (сплит) типа «Ваксигрип». Вакцину вводили внутримышечно однократно в дозе 0,5 мл. Однократное введение вакцины было обосновано тем, что большинство детей вакцинировалось против гриппа в предшествующий эпидемический сезон, а у части детей тогда же регистрировалось само заболевание, что позволило предположить у них наличие «иммунологической памяти» со времени предыдущих контактов с вирусом и срабатывания бустерного механизма усиления иммунного ответа.

Дополнительно к вакцине «Ваксигрип» 45 пациентам был назначен Виферон-2 (500000 МЕ в свече) 5 дневным курсом по 1 свече дважды в сутки. Получавшие Виферон составили три группы по 15 человек, различающиеся по срокам назначения препарата относительно вакцинации: I группа – в 5 предшествующих дней; II группа – за 2 дня накануне, в день вакцинации и 2 дня после нее; IV – 5 последующих дней. . Кроме того, 15 детей получали свечи, аналогичные Виферону по форме и дополнительным компонентам (плацебо) – IV группа. Формирование всех групп осуществлялось методом случайной выборки.

Исследование интерферонового (ИФН) статуса проводилось до вакцинации, на 14 и 30 сутки после вакцинации и включало: определение сывороточного ИФН количественным методом в культуре ткани с конечным ферментным тестированием активности и кислотолабильности, а также способности лейкоцитов к продукции – и -ИФН в интерфероновой реакции лейкоцитов микрометодом [6]. Противогриппозный иммунитет оценивался по уровню специфических иммуноглобулинов классов M и G относительно трех вакцинных штаммов сезона 2001/2002 гг.: H1N1 (Новая Каледония), H3N2 (Москва) и вируса B (Сычуань). Исследование проводилось в те же сроки путем постановки реакции торможения гемагглютинации (РТГА). Из других параметров иммунитета оценивались: показатели клеточного звена методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител, фагоцитарной активности нейтрофилов (Петров Р.В. с соавт., 1990). Критериями эффективности комбинированной методики вакцинации «Ваксигрип» Виферон являлись сроки появления и концентрация специфических противогриппозных иммуноглобулинов, регистрация факта заболевания гриппом и другими ОРВИ в последующие 6 месяцев.

Результаты обработаны методом вариационной статистики и корреляционного анализа с использованием стандартизированной программы «Биостат».

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование ИФН-статуса 60 здоровых детей в предэпидемический период (октябрь-ноябрь) выявило некоторые его особенности: отмечались более высокая концентрация сывороточного ИФН и продукция ИФН, значительное снижение синтеза ИФН по сравнению с общепринятыми «нормами».По-видимому, это можно объяснить повышенным уровнем заболеваемости респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ) и наблюдающейся у детей, несмотря на отсутствие манифестных проявлений болезни, естественной иммунизацией [7]. Однако, у части детей (38,3%) такие отклонения были выражены значительно и сочетались с регистрацией кислотолабильного ИФН, который по данным литературы обнаруживается у новорожденных и редко – в более старшем возрасте. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между ИФН-статусом и показателями иммунитета. Выраженная прямая связь установлена между уровнем кислотолабильного ИФН с одной стороны и концентрацией CD25, параметров фагоцитарной активности, с другой (r=+0,77; +0,84 соответственно). Исследование противогриппозного иммунитета до вакцинации показало, что у более 93% детей регистрируются специфические высокоавидные иммуноглобулины (Ig) класса G против гриппа А и у более 60% – против гриппа В. Диапазон величин, установленных в этот срок составил 0 – 1:1280, причем по указанным параметрам группы детей с отмеченными отклонениями в иммунной системе и без таковых оказались сопоставимы.

Динамика иммунного вакцинального ответа у детей с «нормальной» иммунной системой значимо не различалась во всех группах. Нарастание титра противогриппозных IgG отмечалось как у серонегативных, так и серопозитивных пациентов, но достоверным оно оказалось только по отношению к вирусу гриппа В – с 60,5 * 6,8 % детей до вакцинации до 86, 8 * 7,6% через 30 дней после вакцинации (р< 0,05). Сроки появления «ранних» антител класса М также не отличались и, в целом, у 84,2 * 7,5% детей к 14 дню после вакцинации регистрировался защитный титр в диапазоне 1:40 – 1:320. Эти данные свидетельствуют о незначительной длительности противогриппозного иммунитета и согласуются со сведениями других авторов о целесообразности ежегодной вакцинации [8]. Вместе с тем, у детей с отклонениями в иммунной системе выявлены существенные различия. При применении только вакцины концентрация IgM на 14 день после вакцинации отмечалась достоверно ниже, чем в группе детей без отклонений иммунитета – количество пациентов, имеющих титр 1:20 – 1:40, было соответственно 42,8 * 6,4% против 15,8* 6,2%, р<0,05). В сравниваемых группах на 30 день после вакцинации количество детей с защитным титром антител против вируса гриппа А не различалось, а против гриппа В оказалось значительно меньше (рис.1).

Виферон позволяет значимо улучшить результаты вакцинопрофилактики у детей с отклонениями в иммунитете и ИФН-статусе как по срокам, так и по концентрации специфических иммуноглобулинов (рис.1). Наиболее удачной из трех опробированных схем с включением препарата оказалась схема вакцинации с предварительным 5-дневным его применением (II группа). У этих детей специфический иммунный ответ оказался сходным с показателями в группе детей без отклонений в иммунной системе.

Обобщая полученные данные об интерфероновой системе здоровых детей 3-6 лет, проживающих в мегаполисе и их иммунитете при вакцинации против гриппа, можно констатировать следующее:

• Выявлены отличия показателей ИФН-статуса в осенний период (ноябрь) от «нормальных» в виде более высокой концентрации сывороточного ИФН, повышенной способностью синтеза -ИФН и, наоборот, сниженной - -ИФН. Мы рекомендуем при проведении иммунологических обследований наряду с известными возрастными показателями интерпретировать их также с учетом времени года
• В трети случаев у здоровых детей выявляются отклонения интерфероногенеза в виде синтеза кислотолабильного ИФН сопровождающиеся срабатыванием компенсаторных механизмов иммунитета в целом – повышением уровня сывороточного ИФН, -интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов, уровня CD25 и параметров фагоцитарной активности
• В условиях аналогичности штаммов вируса гриппа в предшествующем эпидемическом сезоне и составе противогриппозной вакцины текущего сезона введение одной дозы обеспечивает у детей без отклонений в иммунной системе защитный уровень специфических иммуноглобулинов у более 97% пациентов к гриппу А и более 87% к гриппу В
• Особенности вакцинального иммунитета детей с отклонениями иммунной системы и положительного влияния Виферона на вышеназванные параметры позволяют считать целесообразным использование его в качестве дополнения к вакцинации. Препарат следует назначать за 5 дней до вакцинации против гриппа в дозе 500000 ЕД в свече детям 3-6 лет по 1 свече дважды в сутки.

Катамнестическое наблюдение за всеми обследованными детьми в течение 3-6 месяцев выявило клинико-эпидемиологические преимущества в отношении последующих респираторно-вирусных заболеваний комбинированной вакцинопрофилактики. Получавшие Виферон болели достоверно реже, чем дети из группы плацебо, и количество эпизодов ОРВИ в указанный период оказалось существенно меньше (табл.1).Тяжелых и осложненных случаев болезни не было во всех наблюдаемых группах.

Литература

1. Шаханина И.Л. Грипп и острые респираторные заболевания – приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения. Вакцинопрофилактика гриппа. М, 1998, с.10-16.
2. Т.А. Чеботарева, В.П. Тимина, В.В. Малиновская, Г.Г. Подлегаева. Параметры иммунного статуса детей в условиях мегаполиса. International Journal on immunorehabilitation. 2002, Vol.4 №2, р.345-346.
3. Малиновская В.В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике. International Journal on immunorehabilitation. 1998, №10, с.76-84.
4. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Кольцов В.Д. Role of Interferon Homeostasis in the Pathogenesis of Bronchial Asthma in Children. Russian J. of Immunology, 2002. Vol.7. №2. р. 143-150.
5. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями. В помощь практическому врачу. М. 2003. 32 с.
6. Григорян С.С, Иванова А.М., Прицнер А.Д. Определение интерферонового статуса в цельной крови людей при массовых обследованиях. Методические рекомендации. М. 1989. с.1-8.
7. Т.А. Чеботарева, В.П. Тимина, В.В. Малиновская. Сезонная интерпретация показателей интерферонового статуса. В сб.: Тезисы докладов I Конгресса педиатров-инфекционистов, М, 2002, с.
8. А.В. Гольдштейн. Целесообразность ежегодной вакцинации против гриппа. Вакцинация. Информационный бюллетень. 2003, №3(27), с.8-10.